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樹突細胞免疫治療 癌症治療新契機
癌症免疫療法是一個快速發展的領域，然而，
何時介入癌症治療？
如何結合傳統癌症治療？
有沒有預測性生物標誌物於指導細胞治療決策？ |
圖‧文 / 張伸吉 中國醫藥大學附設醫院 細胞治療副主任
自從1890年代William Coley發表最早的癌症免疫療法以來，利用人體免疫系統消除癌細胞一直是醫界努力的目標[1]。過去的十年中，免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）的發展，實現了免疫癌症治療的可能性。ICI的成功，更刺激了近期免疫細胞療法的大量研究。然而我們發現，ICI仍有兩大限制：1.免疫相關毒性，造成明顯的毒性；2.僅部分患者有治療反應[2, 3]。因此，其他種類的免疫治療仍被大量需求，所幸我國衛福部在2018年通過『細胞治療特管辦法』，其中的「自體免疫細胞治療」就是方法之一；而樹突狀細胞(Dendritic Cell, DC)更是其中抗癌專一性最高的免疫細胞治療，這篇文章就要來談談DC在實體癌治療的角色與臨床觀察。
樹突狀細胞 免疫反應的吹哨者
自從Steinman在1973年發現樹突狀細胞(DC)，就清楚地知道DC是免疫系統中的抗原呈遞細胞[4]。DC散佈在全身，不斷監測周圍環境中的抗原和危險信號。一旦受到刺激，它們就會成熟並遷移到淋巴樣器官，在那裡DC啟動免疫系統多種免疫防禦細胞，包含T細胞、B細胞、自然殺手細胞[5]。簡單來說，DC就是免疫反應的吹哨者。然而，免疫機制有時會失敗，腫瘤細胞在增生時會隱藏自己，減少「危險信號」的表達，最終造成免疫反應沉默。
『樹突狀細胞』旨在逆轉免疫系統對腫瘤細胞的無知，來糾正免疫反應沉默。為此，我們取出腫瘤的「危險信號」，也就是腫瘤抗原(Antigen)，直接將Antigen記憶在患者的DC上，再回輸體內。如此人體就不再受腫瘤的蒙蔽，可以順利的激活抗原特異性T細胞，進而消除攜帶抗原的的癌細胞（圖一），而不傷害到自身細胞。這就是施打DC來誘導免疫記憶的治療理論[6]。目前DC的培養過程中，如何將血液分離術所獲得的原始DC或單核細胞，激化為有免疫功能的成熟DC，是關鍵步驟；目前，有些實驗室可以運用腫瘤突變基因產生的新抗原，用於加載到DC上，更加強DC對腫瘤的辨識力[7]。
腫瘤細胞數量越多 越容易抑制T細胞功能
隨著對免疫系統和癌症之間相互作用的進一步了解，我們發現，越多的腫瘤負荷量會越容易抑制免疫系統的功能，尤其是T細胞(圖二)。研究顯示，腫瘤細胞會吸引調節性T細胞（regulatory T-cells, Treg)和骨髓來源免疫抑制細胞（myeloid derived suppressor cells, MDSC），這兩種細胞會促使T細胞停止免疫反應，進而導致腫瘤細胞快速增長[8]。
此外，腫瘤細胞也會分泌許多會抑制T細胞功能的生物因子，如TGF-β，IL-10和VEGF [9-11]。因此，一但患者體內腫瘤細胞的數量越多，就越容易抑制T細胞功能，造成體內的T細胞即使認識癌細胞，也無法進行攻擊。腫瘤負荷造成的免疫抑制通常被認為是轉移性癌症中DC治療臨床反應率無法拉高的根本原因，約10-15%的反應率[12]。
中國附醫的經驗 DC更適合輔助性治療
癌症的治療常常需要藉由手術切除消除所有看的到的腫瘤，然而，還是有許多細微的癌細胞隱匿性殘留在人體組織或血液循環，並最終可能導致復發。手術後再加上輔助治療，旨在完全清除隱匿性的細微癌細胞，從而減少復發的機會。臨床數據中我們發現，接受輔助性DC治療的黑素瘤(melanoma)患者體內，有71%可以偵測到抗原特異性T細胞(antigen-specific T-cells)；相對的，在接受DC的轉移性黑素瘤患者中，僅23%可以偵測到 [13, 14]。我們得到一個結論，與轉移性癌症相比，DC更適合輔助治療選擇。在中國附醫的經驗也得到類似的結果。
DC毒性非常少!而且大多數為短暫的1級或2級不良事件，包括：流感樣症狀，發燒和局部注射部位反應。治療相關的3級以上的不良事件是罕見的 [12]。，不僅遠低於化學治療，而且也低於ICI免疫治療，因此，DC更適合使用在輔助性治療的角色。
臨床試驗數據 DC運用在輔助性治療
很多癌別都有輔助DC接種的臨床數據，包括：膠質母細胞瘤(GBM)、大腸直腸癌(CRC)和黑色素瘤。目前GBM臨床III期DC試驗數據發現，在331例新診斷為GBM的患者，手術後接受標準治療合併DC，其中位存活期(Overall survival, OS)可達23.1個月[15]，未合併DC治療的中位OS一般僅15-17個月。明顯證明了DC在GBM輔助治療的臨床益處。在大腸直腸癌(CRC) 臨床II期DC輔助治療試驗發現，針對56位第4期CRC肝臟轉移的患者，在接受肝轉移處切除後，再受DC輔助治療的患者，比對照組有更好的中位疾病無發生期（Disease-free survival, DFS：25.3個月比9.3個月；p=0.067）[16]。以上的研究除了顯示使用DC可以延長患者壽命外，同時都發現DC的併發症很低。
合併治療 DC治療轉移性疾病
如前所述，轉移性癌症患者單用DC接種對臨床益處可能有限，因此，DC合併其他治療成為這類患者的最佳選擇。目前有兩種理論的結合方式：
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DC與傳統腫瘤治療的組合：傳統的手術、化學、放射或靶向療法可明顯的減少腫瘤細胞的數量，進而降低腫瘤細胞誘導所產生的免疫抑制(Treg 或 MDSC)，如此DC誘導的腫瘤特異性T細胞就可以正常表現其免疫抗癌效果。同時，放射療法和抑制BRAF靶向療法亦具有免疫刺激特性，合併DC亦可以增強的T細胞浸潤和殺傷能力[17, 18]。
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DC與ICI的組合：DC接種後產生的細胞免疫反應，將增強其他免疫治療藥物的作用[12]。ICI要有好的反應率，腫瘤微環境中必須存在大量腫瘤特異性T細胞，這一點DC接種可幫助其生成。相反的，ICI通過抑製PD-1信號的傳導或調節CTLA-4的訊號，進而增強DC誘導的腫瘤特異性T細胞的免疫抗癌作用。臨床數據顯示，39例使用ipilimumab（CTLA-4 mAb）和DC聯合治療的轉移性黑色素瘤患者中，腫瘤反應率(ORR)可達到38％[19]。目前，多項臨床試驗合併DC與PD-1(Nivoluma / Pembrolizumab)或 PD-L1(Avelumab)的進行(NCT02775292, NCT02886897,NCT03152565)，其臨床成效是值得我們期待的。
編按：
中國附醫是全台第一間衛福部通過樹突細胞治療實體腫瘤的醫院，技術及人才領先群倫，本刊特別邀請分享癌症細胞治療機轉和最新發展趨勢。
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